遺傳基因與引起肌肉萎縮綜合症的疾病
鳴謝香港大學醫學院內科學系暨瑪麗醫院大學內科部
腦內科副教授及榮譽顧問張德輝醫生撰稿
引言
肌肉萎縮綜合症是很多不同疾病的一個共同現象。當中有許多疾病是遺傳性的，可以傳遞給下一代。由於科學研究的不斷進展，有些遺傳基因疾病的基因變化位點已經被發現。在本文中，我會首先簡單地介紹一些有關遺傳基因疾病的基本概念和遺傳類型。接著，我會簡要地描述一些引起肌肉萎縮綜合症而基因變化位點已經被發現的疾病，包括脊髓肌肉萎縮症、肌肉萎縮側索硬化症（運動神經細胞疾病中最常見的類型）、杜興氏和碧加氏肌肉營養不良症、和多發性硬化症。
遺傳基因疾病的基本知識之概述
每一個人都從父母處承繼了一套獨一無二的遺傳基因，由脫氧核糖核酸（ DNA ）的序列所組成。遺傳基因是脫氧核糖核酸的功能單位，一般用來編碼蛋白產品。當一個特定的脫氧核糖核酸序列發生了變化，引起蛋白功能的障礙，而導致有害的影響時，一個遺傳基因疾病就產生了。在現實中，我們只能遇到比較輕微的遺傳基因疾病，因為只有比較輕微的基因改變才能讓胚胎形成、胎兒生長、胎兒出生、和出生後有發育。
我們的遺傳基因位於我們細胞核內的二十三對染色體中；其中二十二對是常染色體，一對是性染色體。男性性染色體是 XY ，而女性則是 XX 。在性染色體或常染色體中的不正常之遺傳基因決定了基因疾病遺傳下一代的方式（即孟德爾氏式 [Mendelian] 遺傳）。
在任何一個基因位點上，我們都從父母處各接受一個具有其遺傳特性和功能的基因，這一對基因可以是一致的（同源的）或不同的（異源的）。在同一個染色體上的同一基因位點上，人群中可以有不同的類型，這些基因類型叫等位基因。基因的多態性是指在人群中至少百分之一的人具有一個與通常基因不同的等位基因。基因突變通常指致病的脫氧核糖核酸之病變，突變是指在某一個家族中第一次出現的一個不可預測的遺傳基因疾病。突變和遺傳基因疾病是可以遺傳給子女的。
一個個體的遺傳基因類型是指其遺傳基因之組成，遺傳基因類型是獨一無二的，除非是同卵攣生，否則每個個體的遺傳基因類型都不相同。基因表型則是描述一個個體的結構、發育、或病理生理之各方面。遺傳疾病可以由單純基因因素、單純環境因素、及最常見的遺傳基因與環境的混合因素所致。
一個個體的某種特性或疾病可由一個特殊的遺傳基因異常（單基因病）所造成， 或反映幾種易感基因的變化（多基因病）。在各種情況下環境因素可能進一步影響基因之表型。 而在缺乏環境因素的情況下，單一的基因因素可能並不足以產生疾病，而只是產生非外顯性 （ nonpenetrance ）。似表型（表型模似或 phenocopy ）是指不同基因型但產生的相同表型之情況。 多效性是指單一遺傳基因的多種效能。表現性是指單一遺傳基因擁有任何可預測的效能。 先期遺傳是指某種遺傳疾病的發病年齡一代比一代更早。顯性基因在單一基因存在時就表現效果 。而隱性基因只有兩個隱性基因同時存在時才表現其效果。總括來說， 近親通婚將會增加兩個相同之隱性基因同時共同存在一起的機會，從而產生遺傳基因疾病。
遺傳性的肌肉萎縮綜合症之遺傳型態
遺傳性的肌肉萎縮綜合症一共有三種主要的遺傳型態。當遺傳基因出現缺憾時， 這種缺憾會以下列遺傳型態引起不同的遺傳方式來傳遞給下一代。
Ｘ連鎖或性連鎖式隱性遺傳型態
例如杜興氏和碧加氏肌肉營養不良症，及肩胛腓骨肌肉營養不良症。 遺傳基因由控制人類性別的一種染色體所攜帶，結果是只有男孩才會患病， 而遺傳來自作為攜帶者的母系。攜帶者通常沒有疾病之症狀（雖然有時會出現輕微或者無法識別的症狀） ，但他們能把這種疾病遺傳給他們的兒子。每個攜帶者的兒子都有一半機會患上肌肉萎縮症， 而女兒有一半機會成為攜帶者。每次懷孕，有下列機會：未受影響的女孩為二份之一， 成為攜帶者的女孩為二份之一，患病的男孩為二份之一，成為未受影響的男孩為二份之一。 未受影響的男孩不能傳遞這一疾病給下一代。男士患有 X 連鎖肌肉萎縮症所生的男孩都是正常的， 但所生的女兒都是攜帶者。大約三份之一患有杜興氏肌肉營養不良症的病者是由於新的遺傳基因突變所引起的。
常染色體隱性遺傳型態
例如肢帶型肌肉營養不良症，肩胛肱型肌肉營養不良症，隱性兒童期肌肉營養不良症， 先天性肌肉營養不良症，及脊髓肌肉萎縮症。這些遺傳性的肌肉萎縮綜合症只有在父母雙方都攜帶有缺憾的遺傳基因但父母本身並無表現出任何症狀的情況下才發生。 每次懷孕，有下列機會：受影響的孩子為四份之一，未受影響的孩子為四份之三， 但孩子成為攜帶者為二份之一。孩子的性別沒有任何影響。受影響的人之孩子通常不會受影響， 但近親通婚將會增加懷有受影響孩子的機會。肢帶型肌肉營養不良症是一過時名詞， 因為這名詞包括了經由不同遺傳方式而出現之不同類型的肌肉營養不良症。例如， 一些過去被診斷為患有肢帶型肌肉營養不良症的人士，最後顯示患有非遺傳性的疾病。 更甚，許多碧加氏肌肉營養不良症的病例過去被診斷為肢帶型肌肉營養不良症， 而很多被診斷為患有肢帶型肌肉營養不良症的婦女最後被確定為杜興氏肌肉營養不良症之基因攜帶者。
常染色體顯性遺傳型態
例如肩胛肱型肌肉營養不良症，肌強直性肌肉營養不良症，和眼咽或眼肌肌肉營養不良症。 其他肌肉萎縮綜合症非常少見。這種情況下，受影響的病人只有一個異常的遺傳基因。 孩子的性別沒有任何影響。每次懷孕，有下列機會：孩子有一半之機會成為患者， 而有一半之機會成為正常人士。有些人士所受的影響很輕微，不能容易被識別， 但他們的孩子可能會有更嚴重之影響。所以安排對家族內所有成員作詳細之身體檢查是作為遺傳咨詢的一重要部份。
脊髓肌肉萎縮症
遺傳基因圖定位： 5q12.2-q13.3
在兒童期我們可以區別出脊髓肌肉萎縮症的三種常見類型：
- 一型脊髓肌肉萎縮症是嬰兒重型性脊髓肌肉萎縮症（ Werdnig-Hoffman ） （已發現有三種不同的遺傳基因突變型）
- 二型脊髓肌肉萎縮症是中間型脊髓肌肉萎縮症（已發現有二種不同的遺傳基因突變型）
- 三型脊髓肌肉萎縮症是嬰兒輕型脊髓肌肉萎縮症（ Kugelberg-Welander ） （已發現有兩種不同的遺傳基因突變型）
這一遺傳基因被稱為運動神經細胞生存的一號遺傳基因，超過九成的脊髓肌肉萎縮症患者有端粒運動神經細胞生存之遺傳基因的七號外顯子純合缺失，但中心粒運動神經細胞生存之遺傳基因的缺失看來並無任何臨床後果。運動神經細胞生存之遺傳基因的一種可能功用是在於核糖核酸（ RNA ）的代謝上。
肌肉萎縮側索硬化症
遺傳基因圖定位： 22q12.2, 21q22.1
大約一成肌肉萎縮側索硬化症患者是從家族遺傳中得到這疾病的。目前至少有三類家族性肌肉萎縮側索硬化症的存在，每種為常染色體顯性遺傳。第一類型特徵為快速進展性運動功能喪失，以下運動神經細胞病變為主，病程一般少於五年，病理改變局限於前角細胞和錐體束。第二類型臨床上與第一種相同，但在解剖中會發現有額外的病理改變在後柱、 Clarke 柱、和脊髓小腦束。第三類型與第二類型相似，但是其生存時間更為長久（通常生存超過十至二十年）。
可溶性超氧歧化石每基因
遺傳基因圖定位： 21q22.1
超氧歧化石每已發現超過三十年，是一種含銅的低分子量胞漿蛋白質，在一九六九年紅細胞銅蛋白已被証明可催化不成比例的超氧化基子成為分子氧和過氧化氫。這名稱是來自於一種超氧離子的歧化反應。在有家族遺傳性肌肉萎縮側索硬化症的患者中已發現二十種不同的遺傳基因突變型。
神經微絲基因
遺傳基因圖定位： 22q12.2
在少數有家族遺傳性肌肉萎縮側索硬化症的患者中被發現。
杜興氏和碧加氏肌肉營養不良症
遺傳基因圖定位：
肌肉細胞增強蛋白相關的肌肉營養不良症包括嚴重的杜興氏肌肉營養不良症和輕微的碧加氏肌肉營養不良症。定位和分子遺傳學研究顯示這些都是負責編碼肌肉細胞增強蛋白的遺傳基因突變的結果。大約三份之二的遺傳基因突變是肌肉細胞增強蛋白的遺傳基因的一個或多個外顯子的缺失。雖然缺失的程度與病情的嚴重并無明顯的關係，但杜興氏肌肉營養不良症之遺傳基因缺失通常會改變肌肉細胞增強蛋白的結構。目前至少已有七十五種不同的遺傳基因突變型。
性腺鑲嵌性遺傳
杜興氏肌肉營養不良症可以有性腺鑲嵌性遺傳，這情況可能由卵子精子結合後而產生的遺傳基因外顯子的缺失引起。
軀體鑲嵌性和異型合體遺傳
大約百份之二點五的杜興氏和碧加氏肌肉營養不良症之遺傳基因攜帶者（基因異型合體）有病狀出現。有表現症狀的攜帶者估計在十萬個婦女中會出現一個。
多發性硬化症或散播性硬化症
這一疾病的家族性聚集力並不強，單合子雙胞胎的發病危險機率是一般人的三百倍， 而第一級親屬的發病危險機率是二十倍至四十倍。雖然多發性硬化症的家族性聚集很多是由遺傳引起的， 許多單合子雙胞胎仍然不會一起發病，非遺傳性的危險因素顯然是很重要的。 許多遺傳基因相互作用的效果是很有可能的，目前並無發現任何單一遺傳基因區域會對於家族性發病危險機率有主要的影響。 此疾病與 HLA 單倍型有關，但 HLA 對於發病危險機率只有中度影響。雖然對外國人來說， 此疾病與 HLA-A3 、 HLA-B7 、和 HLA-DR2 有關，這些 HLA 類型與華人發病危險機率並無相關。
結論
我們對於許多遺傳性疾病異常基因的定位已經知道很多。這些信息可以允許對於遺傳性疾病進行準確的診斷，根據基因的異常而不是倚賴表型異常，會大大方便遺傳性疾病的咨詢，也會使產前診斷和症狀出現前診斷遺傳性疾病變得大有可能。當對於異常蛋白質的功能和對於異常蛋白質所引起之疾病的機制知曉更多，我們可能會在治療上取得新的突破，甚至找到治癒遺傳性疾病的方法。
－全文完－
01/12/1999
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